Lungenkarzinom

Bei peripher gelegenen Tumoren bis maximal 2 cm Durchmesser ist die anatomische Segmentresektion eine Alternative zur Lobektomie. Dies gilt insbesondere dann, wenn sich die Tumoren in der präoperativen CT-Diagnostik milchglasartig darstellen (sog. GGOs, ground glas opacity) und es sich damit mit hoher Wahrscheinlichkeit um präinvasive oder minimalinvasive Adenokarzinome handelt. Die Erkenntnisse basieren wesentlich auf Untersuchungsergebnissen japanischer Studien, die das Langzeitüberleben von Patienten mit NSCLC und klinischer T1N0M0-Situation nach Lobektomie im Vergleich zur sublobaren Resektion untersuchten. Aktuell liegen die Daten der japanischen JCOG0802-Studie vor, in der n = 1106 Patienten mit einem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom im Stadium IA randomisiert eine Lobektomie oder anatomischen Segmentresektion erhielten. Das rezidivfreie 5-Jahresüberleben war mit 87,9 % bzw. 88,0 % nicht unterschiedlich zwischen den Gruppen. Im -5-Jahresgesamtüberleben zeigte sich jedoch mit 94,3 % gegenüber 91,1 % ein signifikanter Vorteil für die Segmentresektion. Dieser Vorteil war überwiegend durch eine geringere Mortalität an Zweitmalignomen und eine höhere Rate an kurativen Therapien für Zweitmalignome in der Segmentgruppe bedingt. In beiden Gruppen zusammen starben im Beobachtungszeitraum (Median 7,3 Jahre) 4,9 % der Patienten an ihrem primären Lungenkarzinom und 7,8 % an einer anderen Todesursache, überwiegend an einem Zweitmalignom (Saji et al. 2022). Es bleibt abzuwarten, ob sich diese Untersuchungsergebnisse auch in aktuell laufenden prospektiv randomisierten nordamerikanischen und europäischen (SevLoT1a-Studie) Studien bestätigen werden.

Als operativer Standard für Tumoren im Stadium I hat sich die videothorakoskopisch durchgeführte Lobektomie (VATS-Lobektomie) etabliert und wurde in den letzten Jahren durch den Einsatz roboterassistierter Verfahren (RATS) weiterentwickelt. Die VATS oder RATS – als minimalinvasive Verfahren – sind aufgrund deutlich kleinerer Inzisionen und Verzicht auf eine Spreizung der Rippen für den Patienten deutlich weniger belastend als eine offene Thorakotomie. Dies wurde kürzlich in einer in Großbritannien durchgeführten multizentrischen Studie für die VATS-Lobektomie mit über 500 Patienten bestätigt (Lim et al. 2022). Allerdings ist der Vorteil der geringeren operativen Belastbarkeit nach 3 Monaten bereits egalisiert. Signifikante Unterschiede im Schmerzmittelbedarf oder in der Hospitalisierungsdauer zeigten sich in dieser Studie nicht. Onkologisch ist die VATS-Lobektomie der offenen Lobektomie nicht unterlegen, sofern keine Kompromisse in der onkologischen Radikalität und insbesondere bei der Lymphknotendissektion gemacht werden (Yan et al. 2009). Prinzipiell ist jede anatomische Lungenresektion minimalinvasiv und onkologisch korrekt durchführbar. Bei interlobärer Lymphknotenmetastasierung im Stadium II oder mediastinaler Lymphknotenmetastasierung sollte zu einer offenen Thorakotomie konvertiert werden, um Kompromisse in der onkologischen Radikalität zu vermeiden.

Nach vollständiger onkologischer Tumorresektion (R0-Status) mit systematischer Lymphadenektomie besteht im Stadium I keine Indikation für eine adjuvante Chemo- oder Radiotherapie. Empfohlen wird eine regelmäßige onkologische Nachsorge. Ab dem Stadium IIA besteht bei positiven N1-Lymphknoten nach erfolgter R0-Resektion die Indikation zur adjuvanten platinbasierten Chemotherapie. Auch bei einem Tumordurchmesser über 5 cm (T2b) und negativen N1-Lymphknoten wird bei gutem Allgemeinzustand die Durchführung der adjuvanten Chemotherapie empfohlen. Als Standard gelten derzeit 4 Zyklen einer Kombinationstherapie aus Cisplatin und Vinorelbin (D. K. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, AWMF, 2022). Weder im Stadium I noch im Stadium II ist nach erfolgter R0-Resektion die Indikation für eine adjuvante Strahlentherapie gegeben. Bei lokaler R1-Situation besteht, sofern technisch keine Nachresektion möglich ist, die Indikation zur adjuvanten Radiatio, um die Lokalrezidivrate effektiv zu senken.

Alternativ zur adjuvanten Therapie kann auch eine neoadjuvante Chemotherapie im Kontext einer kurativen Resektion im Stadium II zur Verbesserung der Gesamtprognose empfohlen werden. Vorteile sind in der besser zu applizierenden Dosisintensität (keine postoperativen Einschränkungen) und einer möglichen präoperativen Verkleinerung zu sehen, ein möglicher Nachteil in der eingeschränkten pathologischen Bewertung der primären Tumorausdehnung/des Lymphknotenbefalles.

Der Wert einer adjuvanten Systemtherapie mit molekular zielgerichteten und Immuncheckpoint-Inhibitoren ist derzeit Gegenstand zahlreicher Studien. Erste Daten deuten an, dass eine neoadjuvante Checkpoint-Inhibitor-Therapie, die über einen begrenzten Zeitraum (z. B. 4 Wochen) durchgeführt wird, gut vertragen wird und bei einem Teil der Tumoren zu einem ausgeprägten histopathologischen Ansprechen führt (major pathological response, MPR). Dieses ist definiert als maximal 10 % vitale Tumorzellen im Resektat. Laufende Studien werden zeigen, inwieweit eine hohe MPR-Rate das Gesamtüberleben und die Resektionsrate verbessern und ob durch die neoadjuvante Therapie manche Patienten auch nicht operiert werden können (Forde et al. 2018). Aktuell wird der Einsatz einer neoadjuvanten oder auch adjuvanten Checkpoint-Inhibitor-Therapie allein oder in Kombination mit Chemotherapie in klinischen Studien untersucht. In der CheckMate-816-Studie führte die neoadjuvante Gabe einer Chemotherapie in Kombination mit Nivolumab im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung der kompletten pathologischen Remissionsrate (24,0 % vs. 2,2 %) und des ereignisfreien Überlebens (EFS; Hazard ratio 0,63) (Forde et al. 2022). Aufgrund der signifikanten Verbesserung des EFS in der Impower-010-Studie ist bereits die adjuvante Therapie mit Atezolizumab bei Patienten mit einer hohen PD-L1-Exposition >50 % nach stattgehabter platinhaltiger Chemotherapie und bei Ausschluss von EGFR- oder ALK-Alterationen zugelassen (Felip et al. 2021).

Die ADAURA-Studie untersuchte als Phase-III-Studie den Einsatz des Tyrokinase-Inhibitors (TKI) Osimertinib als adjuvante Therapie bei Patienten mit EGFR-mutierten NSCLC nach kompletter Resektion und optionaler adjuvanter Chemotherapie im Stadium IB–IIIA. (Wu et al. 2020) Die adjuvante 3-jährige Behandlung mit Osimertinib führte gegenüber Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (2-Jahre DFS = 89 % vs. 53 %; HR = 0,21; 95 % KI: 0,16–0,28; p<0,0001). Da die Studie frühzeitig unverblindet wurde, müssen zur endgültigen Bewertung weitere Datenanalysen abgewartet werden. Belastbare Daten zum Gesamtüberleben liegen aktuell noch nicht vor. Andere Studien mit anderen TKIs zeigten ebenfalls eine (allerdings geringere) Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens, die jedoch nicht zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens geführt hatte. Dennoch wird die ADAURA-Studie die Diskussion über den Einsatz zielgerichteter Therapien im frühen Stadium prägen.

Etwa 12–25 % der Patienten mit NSCLC sind auf Grund von Komorbiditäten oder funktionell inoperabel und eine kleine Zahl von Patienten lehnt die Operation ab. Die Lungenstereotaxie (SBRT) ist für diese Patienten eine Alternative zur Operation und kann – wenn sie an spezialisierten Zentren durchgeführt wird – in den frühen Stadien I und IIA eine gute lokale Kontrolle und ein progressionsfreies Überleben nach 5 Jahren von 77 % erreichen (Chang et al. 2021). Im Vergleich zwischen chirurgischem Ansatz und SBRT zeigen mehrere, nichtrandomisierte Studien eine Unterlegenheit der stereotaktischen Therapie (Khorfan et al. 2020; Khakwani et al. 2020; Ijsseldijk et al. 2021). Bei 1.359 retrospektiv identifizierten Patienten mit Stadium I/II N0 NSCLC, die für operabel befunden worden waren, jedoch eine SBRT gewünscht hatten, wurde ein 5-Jahresüberleben von 38,1 % beschrieben, was im Vergleich zu einer ausgewählten Vergleichsgruppe operierter Patienten aus der gleichen Datenbank deutlich unterlegen war (57,2 %) (Khorfan et al. 2020). Auf Grund ihrer therapeutischen Überlegenheit im Vergleich zur hoch dosierten, konventionell fraktionierten 3D-konformalen Radiotherapie stellt die SBRT nun den Therapiestandard für die inoperablen frühen Stadien dar.

Die 5-Jahresgesamtüberlebensrate liegt bei klinisch diagnostiziertem Stadium IIIA bei ca. 36 % (Goldstraw et al. 2016) mit jedoch hoher Variabilität. Vor allem Ausmaß und Lokalisation der mediastinalen Lymphknotenmetastasen sind prognostisch relevant und werden in der Klassifikation nach Robinson erfasst (Robinson et al. 2007). Die Klassifikation unterscheidet zwischen postoperativ (IIIA1) oder intraoperativ (IIIA2) diagnostizieren N2-Lymphknotenmetastasen (inzidentelles N2). Hiervon werden potenziell resektable präoperativ diagnostizierte Lymphknotenmetastasen in ein oder mehreren Positionen (IIIA3) sowie nichtresektable Lymphknotenmetastasen mit einer Größe über 2–3 cm mit extrakapsulärer Infiltration („bulky disease“) (IIIA4) abgegrenzt.

Bei Patienten im Stadium IIIA1–2 (inzidenteller N2-Status) ergab das präoperative klinische Staging eine falsch-negative N2-Situation, sodass die Patienten unter der Annahme eines maximal vorliegenden IIB-Stadiums primär operativ therapiert werden. Im Anschluss an die Operation ist eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie indiziert. Bei hohem lokalem Rezidivrisiko sollte auch eine zusätzliche adjuvante mediastinale Radiatio multidisziplinär diskutiert werden.

Insbesondere das bestmögliche Behandlungskonzept und der Stellenwert der chirurgischen Therapie im Stadium IIIA3 werden international kontrovers diskutiert. Die Therapiestrategien reichen von der primären onkologischen Resektion über multimodale Therapieverfahren mit neoadjuvanter (Radio-)Chemotherapie bis hin zur primär definitiven Radiochemotherapie oder Radiochemotherapie mit Immuntherapie. In Europa wird im Gegensatz zum amerikanischen Raum der chirurgischen Therapie im Stadium IIIA tendenziell ein größerer Stellenwert eingeräumt, während in den USA die Durchführung einer definitiven Radiochemotherapie bei der Indikationsstellung favorisiert wird. Patienten im Stadium IIIA3 und mit technisch resektabler Tumorausdehnung werden in Deutschland nach Möglichkeit mit einem Induktionsprotokoll (neoadjuvante Chemotherapie oder simultane neoadjuvante Radiochemotherapie) vorbehandelt. Eine Phase-III-Studie bei 232 Patienten mit Stadium IIIA/N2 NSCLC konnte allerdings keinen Überlebensunterschied zwischen einer Induktions-Radiochemotherapie und einer alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie aufzeigen (Pless et al. 2015) Voraussetzung für die Durchführung der anschließenden Operation ist die im Restaging CT-morphologisch mindestens nachgewiesene Progressionsfreiheit. Eine Überlegenheit des multimodalen Therapiekonzeptes mit Operation gegenüber einer definitiven Radiochemotherapie konnte aus bislang vorliegenden Studienergebnissen hinsichtlich des Gesamtüberlebens nicht sicher abgeleitet werden (Pottgen et al. 2017; McElnay et al. 2015). Allerdings zeigen ältere Studien bei primär resektablem N2-Befall einen Überlebensvorteil für die komplette Resektion durch eine Lobektomie nach neoadjuvanter Vorbehandlung (Albain et al. 2009). In der schon erwähnten CheckMate-816-Studie konnte zudem in der Subgruppe von Stadium-IIIA-Patienten durch die neoadjuvante Immunchemotherapie eine Verminderung des Operationsausmaßes sowie eine deutlich höhere komplette pathologische Remissionsrate gezeigt werden, was mit einer sehr vorteilhaften Prognose korreliert (Forde et al. 2022). In Einzelfällen – bei Befall lediglich einer mediastinalen Lymphknotenstation ohne Anhalt für Kapseldurchbruch – kann im Stadium IIIA3 die Operation auch am Anfang der multimodalen Therapiesequenz stehen mit anschließender adjuvanter Chemo(radio-)therapie.

Therapie der Wahl im Stadium IIIA4 ist die definitive simultane Chemoradiotherapie. Lediglich für ausgewählte Patienten ist die Induktionstherapie gefolgt von Operation eine Option. Voraussetzungen hierfür sind jedoch ein guter Allgemeinzustand und ein sehr gutes Ansprechen auf die Induktionstherapie.

Die Operation ist die Therapie der Wahl, wenn keine Kontraindikationen vorliegen und der Lokalbefund als operabel beurteilt wird. Gelingt eine radikale Resektion, haben diese Patienten eine sehr gute Prognose mit 5-Jahresüberlebensraten von bis zu 70 %. Aufgrund der lokalen Tumorausdehnung sind häufig erweiterte Resektionen und sog. Manschettenresektionen mit broncho- und/oder angioplastischer Rekonstruktion erforderlich.

Alternativ zur chirurgischen Resektion kann die Kombination von Chemotherapie und einer definitiven Strahlentherapie des Primärtumors und des befallenen Lymphabflusses angestrebt werden. Patienten, die für kurative Therapiekonzepte nicht geeignet sind (beispielsweise aufgrund von Komorbiditäten), erhalten zumeist eine alleinige thorakale Strahlentherapie (D. K. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, AWMF, 2022).

Nach kombinierter Radiochemotherapie sollte bei NSCLC-Tumoren mit Nachweis einer PD-L1-Expression von mindestens 1 % bei Fehlen von Kontraindikationen eine 1-jährige additive Therapie mit dem PD-L1-Antikörper Durvalumab angeschlossen werden. In der Phase-III-Studie PACIFIC führte die konsolidierende immunmodulatorische Therapie durch Gabe des PD-L1-Antikörpers Durvalumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) über bis zu 1 Jahr bei 709 Patienten mit nichtresezierbarem NSCLC im Stadium III nach abgeschlossener simultaner, definitiver Radiochemotherapie (54–66 Gray zu einer signifikanten Verbesserung der beiden primären Endpunkte PFS (HR = 0,55) und Gesamtüberleben (HR = 0,72) (Spigel et al. 2022). Das Risiko einer schwergradigeren Pneumonitis (Grad 3/4) war durch die Checkpoint-Inhibitor-Therapie nicht deutlich erhöht (3,4 % versus 2,6 %). Da in einer nicht geplanten Subgruppenanalyse Patienten mit PD-L1-Expression <1 % keinen Überlebensvorteil von der additiven Therapie mit Durvalumab zeigten, wurde dieses Kollektiv von der Zulassung der EMA ausgenommen. Nach sequentieller Chemostrahlentherapie ist der Einsatz von Durvalumab aktuell schlecht untersucht, dennoch erlaubt die Zulassung die Therapie auch dieser Patienten bei PD-L1-Expression von mindestens 1 %. Aktuelle Studien untersuchen unter anderem den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren auch während der Chemoradiotherapie-Phase sowie nach sequentieller Chemostrahlentherapie (D. K. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, AWMF, 2022).

Als Sulcus superior oder Pancoast-Tumoren werden apikale T3- bzw. T4-Lungenkarzinome bezeichnet, die sich durch ihr invasives Wachstum in den Plexus brachialis, die Wirbelkörper oder V. bzw. A. subclavia auszeichnen. Entscheidend für die Therapieplanung ist die optimale lokale Bildgebung mittels CT und MRT zur Beurteilung der Operabilität, insbesondere die Beziehung zum Plexus brachialis, gegebenenfalls zu den Neuroforamina und Wirbelkörpern. Prospektiv randomisierte Studien zur Therapie von Pancoast-Tumoren fehlen. Eine präoperative Radiochemotherapie verbessert als Induktionsbehandlung die lokale Kontrolle und damit die Möglichkeit der kompletten Resektabilität und gilt heute als fester Bestandteil des trimodalen Behandlungskonzeptes bestehend aus neoadjuvanter Radiochemotherapie mit anschließender Tumorresektion. Der Stellenwert einer Bestrahlung mit Kohlenstoffionen im Rahmen der neoadjuvanten Radiochemotherapie wird derzeit in einer klinischen Studie bei Patienten mit Pancoast-Tumoren geprüft (INKA-Studie, Universität Heidelberg) (Hauswald et al. 2015)

Salvage-Thoraxoperationen sind eine immer häufigere Indikation bei Patienten mit Lungenkrebs geworden (Van Schil 2010). Grundsätzlich lassen sich drei unterschiedliche Indikationen für eine Salvage-Chirurgie bei Patienten mit Lungenkrebs unterscheiden: a) die operative Resektion eines persistierenden oder rezidivierenden primären Lungentumors nach stereotaktischer Strahlentherapie, b) die Salvage-Lungenresektion nach definitiver Radiochemotherapie bei nichtkleinzelligem Lungenkarzinom oder c) palliative Chirurgie bei z. B. massiven Hämoptysen oder Bronchialobstruktion mit therapieresistenter Retentionspneumonie. Allen Indikationen ist gemeinsam, dass es sich immer um Einzelfallentscheidungen handelt. Die veröffentlichten Serien sind alle retrospektiv, umfassen nur eine kleine Patientenzahl und beziehen sich auf einen langen Zeitraum an einer einzelnen Einrichtung. Alle Studien zeigen, dass diese Operationen oft chirurgisch herausfordernd und anspruchsvoll sind und eine sorgfältige Berücksichtigung individueller patientenbezogener Faktoren erfordern.

SBRT ist eine zunehmend angewandte Therapie bei Patienten mit Lungenkrebs im Stadium I. Während die SBRT in der Vergangenheit typischerweise als Alternative zur Operation bei Patienten angesehen wurde, die für eine Operation nicht geeignet sind oder ein hohes Risiko aufweisen, wird diese Therapie zunehmend häufiger auch bei gesünderen, potenziell operablen Patienten eingesetzt. In einer retrospektiven Analyse aus dem MD Anderson Cancer Center von 21 Patienten mit Lungenresektionen nach lokalem SBRT-Versagen konnten die Autoren zeigen, dass eine Resektion nach lokalem Versagen der SBRT bei hoch selektierten Patienten mit akzeptabler Morbidität und Mortalität machbar und sicher ist. Das Resektionsverfahren war bei 12 Patienten eine Lobektomie, bei 8 Patienten eine sublobare Resektion, bei einem Patienten wurde eine Pneumonektomie durchgeführt (Antonoff et al. 2017).

Lokalrezidive werden bei 20–35 % der Patienten nach definitiver Radiochemotherapie bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III beobachtet. In ausgewählten Fällen kann eine sekundäre Resektion im Sinne einer Salvage-Operation in Betracht gezogen werden. Eine Studie aus Italien identifizierte 35 Fälle, die nach einer definitiven Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs über einen Zeitraum von 10 Jahren einer Salvage-Operation unterzogen wurden, was 1,2 % aller Lungenresektionen bei Lungenkrebs entspricht, die in dieser Einrichtung durchgeführt wurden (Casiraghi et al. 2017). Die Autoren zeigten ein akzeptables postoperatives Überleben (2- und 3-Jahres-OS 39 % bzw. 33 %) und akzeptable Komplikationsraten (25,7 %). Eine weitere Studie aus den Niederlanden berichtete über 15 Patienten, bei denen wegen eines lokoregionären Rezidivs oder eines persistierenden Tumors nach einer Hoch-Dosis-Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenem NSCLC eine Salvage-Operation durchgeführt wurde. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine Salvage-Operation bei ausgewählten Patienten mit lokoregionärem Rezidiv oder persistierendem Tumor nach Hoch-Dosis-Radiochemotherapie mit akzeptabler Morbidität und Mortalität durchgeführt werden kann, selbst wenn eine Pneumonektomie erforderlich ist (Dickhoff et al. 2016). Zu den Faktoren, die möglicherweise zu den günstigen Ergebnissen beigetragen haben, gehörten ein adäquates präoperatives Staging, die Möglichkeit, eine R0-Resektion zu erreichen, und ein guter Leistungsstatus. Aufgrund der günstigen Ergebnisse betonten die Autoren, dass bei medizinisch operablen Patienten mit lokoregionärem Rezidiv oder persistierendem Tumor nach definitiver Radiochemotherapie bei NSCLC alle Behandlungsoptionen in einem erfahrenen multidisziplinären Tumorboard überprüft werden sollten.

Beim Begriff Oligometastasierung (OMD) existierte bisher keine allgemein akzeptierte und prospektiv validierte Definition, wobei die Grenze häufig zwischen 3 und 5 Metastasen in der Regel in <2 Organsystemen gezogen wurde. Retrospektive Berichte deuten bei Vorliegen einer isolierten solitären Metastase in der kontralateralen Lunge bzw. Pleura, im Gehirn oder in einer Nebenniere einen möglichen günstigen Verlauf unter Einbeziehung der Metastasenchirurgie oder lokal ablativer Verfahren (D. K. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, AWMF, 2022). Die beste Evidenz dazu liegt bei Organbefall von Nebennieren oder Hirn vor. Bei Detektion einer isolierten Metastase in der kontralateralen Lunge muss zudem die Möglichkeit eines simultan entstandenen Zweittumors in der Lunge bedacht werden. In der aktuellen 8. TNM-Klassifikation wird das oligometastasierte Stadium M1b für NSCLC – Patienten mit einer extrathorakalen Metastase definiert (Goldstraw et al. 2016). Somit kann in Einzelfällen auch im Stadium IV bei Vorliegen nur sehr weniger hämatogener Metastasen und bei Vorliegen eines ansonsten komplett resektablen Lungentumors ohne Anhalt für mediastinale Lymphknotenmetastasen (cT1–4, cN0–1, cM1) ein kurativer Ansatz mit Resektion aller Tumormanifestationen diskutiert werden (D. K. Leitlinienprogramm Onkologie, Deutsche Krebsgesellschaft, AWMF, 2022). Patienten mit OMD sollten, wenn im weiteren Verlauf eine multimodale Behandlung in Erwägung gezogen wird, im initialen Staging eine Ganzkörper-PET-CT und MRT-Schädel erhalten und die Befunde sollten interdisziplinär diskutiert werden. Bei PET-positiven Lymphknoten sollte zudem ein gründliches mediastinales Staging durchgeführt werden (z. B. EBUS). Die Metastasenchirurgie kann bei Vorliegen einer Oligometastasierung für alle Histologien empfohlen werden und setzt eine sorgfältige Patientenselektion voraus, z. B. ECOG-PS 0 und keine relevanten schwergradigen Komorbiditäten. In einer retrospektiven US-amerikanischen Registerstudie mit knapp 35.000 Patienten mit bis zu 4 verschiedenen Metastasenlokalisationen profitierten Patienten hinsichtlich des Gesamtüberlebens, bei denen zusätzlich zu einer systemischen Therapie eine lokale Therapie, insbesondere eine operative Resektion, durchgeführt wurde (Uhlig et al. 2019). Alternativ können Metastasen und Primärtumor auch einer (simultanen) Chemostrahlentherapie unterzogen werden. Prospektive Studien hierzu fehlen. Auch der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren, die mittlerweile als Standard für die Erstlinientherapie beim metastasierten NSCLC angesehen werden, ist in klinischen Studien nicht untersucht.

Im Stadium IV bei einem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom ist das Therapieziel in der Regel rein palliativ ausgerichtet. Aufgrund der Metastasierung und aufgrund des Fehlens einer längeren Erkrankungskontrolle durch alleinige Chemotherapie war das primäre Ziel meist die Verbesserung oder Erhaltung der Lebensqualität und erst sekundär die Verlängerung des Überlebens. In den letzten Jahren ist das biologische Verständnis von NSCLC-Tumoren erheblich gestiegen, was zur Entwicklung weiterer Therapieansätze führte, die eine längere Erkrankungskontrolle erreichen können. Daher ist das Erreichen einer langen Erkrankungskontrolle derzeit das primäre Ziel bei geeigneten Patienten mit NSCLC im Stadium IV. Grundsätzlich können als systemische Therapie drei verschiedene Modalitäten abgegrenzt werden: die zytotoxische Chemotherapie, die zielgerichtete Therapie und die immunmodulatorische Therapie, bei der Checkpoint-Inhibitoren entweder als Monotherapie oder in Kombination eingesetzt werden. Im Gegensatz zur alleinigen Chemotherapie kann bei zielgerichteter und immunmodulatorischer Therapie ein Erreichen einer längeren Krankheitskontrolle und damit das Erreichen eines Langzeitüberlebens (5 Jahre) häufiger beobachtet werden. Die Therapieauswahl richtet sich nach verschiedenen Selektionskriterien wie Histologie, molekularen Gen-Alterationen, Alter, Komorbiditäten, Performance-Status und dem Patientenwunsch nach ausführlicher Aufklärung. Schließlich sollten bei Nachweis einer oligometastatischen Erkrankung neben systemischen Therapien auch lokale Therapie diskutiert werden.

Lungenkarzinome sind im Allgemeinen durch eine hohe Anzahl genomischer Veränderungen (Mutational Load) gekennzeichnet, wobei dies im besonderen Maße für Patienten mit ausgeprägter Raucher-Nikotinanamnese gilt (Leighl et al. 2014). Durch die Entdeckung sog. Treibermutationen insbesondere in NSCLC-Tumoren eröffnet sich die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie, die sich gegen die entdeckte molekulare Alteration richtet. Hierbei sind nicht nur Mutationen sondern auch Amplifikationen und Translokationen sowie Varianten auf RNA-Ebene von Bedeutung. Dies führte zu einer deutlichen Veränderung der diagnostischen Anforderungen, einer Entwicklung, die sich in den nächsten Jahren durch Identifikation weiterer, therapeutisch bedeutsamer genetischer Veränderungen und die Etablierung neuer, hoch sensitiver diagnostischen Verfahren in der Routinediagnostik (wie z. B. Next Generation Sequencing, NGS) fortsetzen wird (Kerr et al. 2014). Derzeit wird in Leitlinien empfohlen, alle NSCLC-Patienten (zumindest nichtsquamöse NSCLC-Patienten und Nie-/Wenigraucher) im Stadium IV bei Erstdiagnose auf das Vorliegen von therapierbaren molekularen Alterationen zu untersuchen. Klinisch von herausragender Bedeutung sind zurzeit mindestens folgende Gen-Alterationen, für die zugelassene Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Diese sind aktivierende Mutationen im Epidermal-Growth-Factor-Receptor-Gen (EGFR-Gen), konstitutionelle Aktivierungen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) (meist durch Fusion mit Gensequenzen des Echinoderm Microtubule Associated Ligand 4 [EML4] bedingt), aktivierende Translokationen der ROS1(c-ros oncogene 1)-Rezeptortyrosinkinase, die BRAF(v-Raf-Maus-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog B)-Mutation V600E, MET-Exon-4-skipping-Mutationen, RET-Translokationen, kras-G12C-Punktmutationen und NTRK (Neurotrophe-Tyrosin-Rezeptor-Kinase). Die Blockade dieser Moleküle durch spezifische Medikamente führt häufig zu einem signifikant längeren Tumoransprechen im Vergleich zur Chemotherapie.

Bei Nachweis einer therapierbaren Mutation stellt die zielgerichtete Therapie beispielsweise mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) die Therapie der Wahl dar. Klinische Studien zeigen eine deutlich bessere Wirksamkeit spezifischer TKIs im Vergleich zu zytotoxischer Chemotherapie mit längerer Krankheitskontrolle und besserer Verträglichkeit. Vereinzelt konnte auch ein längeres Gesamtüberleben gezeigt werden, wobei diese Analysen durch hohe Cross-over-Effekte beeinträchtigt werden. Die medianen Überlebenszeiten sind deutlich länger als bei Patienten ohne therapierbare Treibermutation. Aufgrund der Heterogenität der Tumoren geht man jedoch davon aus, dass sich immer auch einige Zellen aus unterschiedlichen Gründen dieser Abhängigkeit zumindest teilweise entziehen können. Daher muss trotz initialen Erfolges im Laufe der Therapie mit einer Resistenzentwicklung gerechnet werden, wobei sich nach erneuter Testung auf bestimmte Resistenzmechanismen auch wieder neue, zielgerichtete Therapieansätze ergeben können.

Zunehmend existieren auch spezielle Therapiemöglichkeiten für Patienten mit seltenen molekularen Alterationen. Daher sollte idealerweise eine breite Testung genetischer Veränderungen durchgeführt werden, beispielsweise mittels Next Generation Sequencing (NGS). Diese Testung kann sowohl am Tumorgewebe als auch an zirkulierender Tumor-DNA im peripheren Blut durchgeführt werden. Zudem sollten Patienten – wenn möglich – klinischen Therapiestudien zugeführt werden, die das therapeutische Spektrum daher zusätzlich erweitern. Die aktuelle Zulassungssituation wird in verschiedenen Therapieempfehlungen und Leitlinien zusammengefasst (D. K. Leitlinienprogramm Onkologie, Deutsche Krebsgesellschaft, AWMF, 2022).

Bei manchen Alterationen sind sogar mehrere TKIs zugelassen, sodass sich die Frage nach der besten Therapiewahl stellt. Am Beispiel für die Therapie von aktivierenden EGFR-Mutationen sind derzeit verschiedene TKI-Inhibitoren der 1. Generation (Erlotinib, Gefitinib), der 2. Generation (Afatinib, Dacomitinib) und der 3. Generation (Osimertinib) zugelassen. Verschiedene Studien haben TKIs der 2. und 3. Generation mit TKIs der 1. Generation verglichen und jeweils eine Überlegenheit bezüglich PFS und teilweise auch OS gezeigt. In der Flaura-Studie führte der TKI Osimertinib gegenüber Erlotinib oder Gefitinib als Erstlinientherapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio [HR] 0,43; Median 10,4 Monate) sowie erstmals in einer Phase-III-Studie überhaupt auch zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens in dieser Patientenpopulation (HR 0,799; 95,05 %-Konfidenzintervall [KI] 0,641, 0,997; p = 0,0462) (Ramalingam et al. 2019). Subgruppeanalysen verschiedener Studien deuten darauf hin, dass innerhalb der Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation weitere Populationen abgegrenzt werden können, die durch differenzierte Therapieansätze möglicherweise profitieren könnten.

Zudem konnte in anderen Studien eine Verbesserung des PFS durch Kombination von TKI der 1. Generation mit antiangiogenen Antikörpern oder Chemotherapie gezeigt werden. Das Gesamtüberleben wurde bisher nur in einzelnen Studien bei Kombination mit Chemotherapie verbessert. Beispielsweise verlängerte die Kombination von Gefitinib mit Carboplatin und Pemetrexed gegenüber der alleinigen Chemotherapie in der japanischen Studie NEJ009 die Gesamtüberlebenszeit (Median nicht erreicht vs. 17 Monate; HR 0,45; 95 %-KI 0,31–0,65; p <0,001) bei allerdings auch verstärkter Toxizität (Grad ≥3 51 % vs. 25 %; p <0,001) (Noronha et al. 2019). Ob diese Daten auch auf TKIs der neueren Generation übertragbar sind, wird aktuell geprüft. Zudem muss der potenzielle zusätzliche Überlebensgewinn in Verhältnis mit zusätzlicher Toxizität gesetzt werden.

Manche Studien deuten an, dass eine Re-Testung auf die initiale detektierte molekulare Veränderung prognostisch bedeutsam sein kann. So war in der Flaura-Studie in beiden Studienarmen der fehlende Nachweis der zugrunde liegenden EGFR-Mutation nach 3 oder 6 Wochen nach Beginn der TKI-Therapie indikativ für verbessertes progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Patienten mit weiterhin nachweisbarer Plasma-EGFR-Mutation (Zhou et al. 2019). Inwieweit die prognostische Aussage Einfluss auf die Therapiesteuerung nehmen kann, ist derzeit unklar. Zudem gibt es auch bei Tumorprogress bei einigen Veränderungen bereits heute die Möglichkeit eines erneuten zielgerichteten Ansatzes.

Für Patienten ohne therapierbare Treibermutation galt lange eine alleinige zytotoxische Chemotherapie als Standardtherapie im metastasierten Stadium, die in einzelnen Fällen über mehrere Linien durchgeführt wurde. Mit der Integration von immunmodulatorischen Checkpoint-Inhibitoren hat sich die Standardtherapie grundlegend gewandelt.

Der PD-1-/PD-L1-Checkpoint verkörpert einen Signalweg, der die Immunantwort unterdrückt (Boussiotis 2016). Tumorzellen nutzen die Checkpoints, um die gegen sie gerichtete Immunabwehr durch T-Lymphozyten außer Kraft zu setzen. Dies geschieht unter anderem über die Hochregulierung der Expression des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1). Die therapeutische Blockade an der PD-1-/PD-L1-Immuncheckpoint-Achse kann durch monoklonale Antikörper erfolgen, die sich gegen PD-1 oder PD-L1 richten. Mit der gezielten Inhibition von Checkpoint-Signalen soll eine gesteigerte, zytotoxische T-Zell-Antwort erreicht werden. Verschiedene PD-1- und PD-L1-Antikörper wurden bereits zugelassen. Hierdurch kann bei einem Teil der Patienten eine lange Krankheitskontrolle erreicht werden, was zu einer Veränderung des Therapieziels geführt hat (Reck et al. 2022). Die therapeutischen Optionen werden durch Entwicklungen weiterer Therapieansätze und Identifikation neuer prädiktiver Marker wahrscheinlich in naher Zukunft zusätzlich breiter.

Aktuell kann als Erstlinientherapie – abhängig insbesondere vom histologischen Subtyp, Performance-Status, Komorbiditäten und der Höhe der PD-L1-Expression – zwischen einer Monotherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor, einer Kombinationschemotherapie, einer Kombinationschemotherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor oder einer Kombinationschemotherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor und einem Anti-VEGF-Antikörper ausgewählt werden (Reck et al. 2022).

In der CheckMate-9LA-Studie wurde durch die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab plus 2 gleichzeitige Chemotherapiezyklen vs. alleinige Chemotherapie über 4 Zyklen sowohl das mediane Gesamtüberleben (HR = 0,66) als auch das PFS (HR = 0,68) verbessert. Der klinische Vorteil zeigte sich unabhängig von der PD-L1-Expressionsrate oder der Tumorhistologie (Plattenepithelkarzinom oder Nicht-Plattenepithelkarzinom). Eine längere Nachbeobachtungszeit wird jedoch notwendig sein, um den Einfluss dieses Therapieansatzes auf eine längere Erkrankungskontrolle beurteilen zu können.

Mit der Entwicklung der zunehmenden Therapieauswahl sind auch verschiedene prädiktive Marker evaluiert werden. Für die Wahl der Erstlinientherapie ist aktuell neben klinischen Parametern (Allgemeinzustand, Komorbiditäten etc.) allein die Bestimmung der PD-L1-Expression von Tumorzellen und/oder Immunzellen klinisch relevant. Der prädiktive Nutzen der Bestimmung der Tumormutationslast als Surrogatmarker der Neoantigenlast ist aktuell unklar und hat sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens in der CheckMate-227-Studie nicht bestätigt. Auch andere molekulare Marker wie Mutationen in STK11 und KEAP1 zeigten in verschiedenen Studien unterschiedliche Signale hinsichtlich prädiktiven Werts. Möglicherweise könnte die Analyse des gastrointestinalen Mikrobioms bedeutsam werden, welches in präklinischen frühen Studien mit der Effektivität von Checkpoint-Inhibitoren korrelierte (Elkrief et al. 2019). Bei Patienten mit NSCLC, Nierenzellkarzinom oder Urothelkarzinom war eine Antibiotikagabe (b-Lactam-Inhibitoren, Fluoroquinolonen oder Macroliden) mit einem geringeren progressionsfreien und Gesamtüberleben bei Checkpoint-Inhibitor-Therapie assoziiert (Elkrief et al. 2019). Auch Kortikosteroide, insbesondere wenn kombiniert mit Protonenpumpeninhibitoren, können das Mikrobiom verändern.

Diese neuen Therapieoptionen bieten trotz der weiterhin grundsätzlich palliativen Situation Raum für sehr individuelle Therapieentscheidungen, die mit dem Patienten intensiv besprochen und interdisziplinär diskutiert werden sollten. Bei zerebralen Metastasen oder drohenden Komplikationen (z. B. drohender Fraktur durch ossäre Metastase oder Bronchusverschluss durch obstruierenden Tumor) können strahlentherapeutische, chirurgische oder bronchoskopische Verfahren eingesetzt werden.